Лечение ВИЧ-инфекции в виде инъекций, которые делают один раз в несколько месяцев, выглядит как «терапия мечты» – просто и удобно. При этом подавляющее большинство людей до сих пор ежедневно принимает таблетки. Разбираемся, почему инъекционные препараты пока не заменили таблетки, и когда же это все-таки произойдет.

 

АРВ препараты длительного действия

В начале 2020-х годов появились АРВ препараты длительного действия, которые вводятся инъекционно: каботегравир (CAB), комбинация каботегравир/ рилпивирин (CAB/RPV), и ленакапавир (LEN).

Рассматривается использование этих препаратов как для лечения ВИЧ-инфекции (АРТ), так и для доконтактной профилактики заражения ВИЧ (ПРЭП).

Причем если говорить о лечении ВИЧ-инфекции, то схема АРТ должна состоять как минимум из двух препаратов. Так, первой инъекционной схемой лечения стала комбинация каботегравир/ рилпивирин (CAB/RPV) в виде одной внутримышечной инъекции каждые 2 месяца. Схема CAB/RPV может применяться у людей, уже достигших подавления вируса на предыдущих схемах лечения, и которые не имеют сопутствующего гепатита В.

Ленакапавир (LEN) в схеме лечения ВИЧ-инфекции нужно комбинировать с каким-либо другим АРВ препаратом. А поскольку большинство АРВ препаратов предназначено для ежедневного приема внутрь, то пока нет возможности составить полностью инъекционную схему длительного действия на основе ленакапавира (LEN). Существует схема для приема внутрь ислатравир/ ленакапавир (ISL/LEN) в таблетках, принимаемых 1 раз в неделю. В исследованиях показана эффективность применения комбинации ленакапавира (LEN) с нейтрализующими ВИЧ антителами (теропавимаб или зинлирвимаб) в виде инъекций каждые 6 месяцев, однако схема пока не утверждена для использования в медицинской практике.

 

Инъекционные АРВ препараты длительного действия*

Препарат	Торговое название (производитель, год появления)	Использование для лечения (АРТ)	Использование для доконтактной профилактики (ПРЭП)
Каботегравир (CAB)	Apretude (ViiV, 2021)	—	Внутримышечные инъекции (каждые 2 мес)
Каботегравир/ рилпивирин (CAB/RPV)	Cabenuva (ViiV + Janssen, 2021)	Внутримышечные инъекции (каждые 2 мес)	—
Ленакапавир (LEN)	Sunlenca (Gilead, 2022)	Подкожные инъекции (каждые 6 мес); нужна комбинация с другим АРВ препаратом	Подкожные инъекции (каждые 6 мес)

*также имеются таблетки короткого действия CAB (Vocabria, ViiV) ежедневно, RPV (Edurant, Janssen) ежедневно, и LEN (Sunlenca, Gilead) ежедневно или раз в неделю; таблетки используют для определения переносимости препаратов перед началом их инъекционного введения.

 

Почему же инъекционные препараты в настоящее время используют крайне редко? Существует целый ряд ограничений, о которых поговорим ниже.

 

Официально не рекомендованы как схемы лечения первого ряда

Врачи назначают препараты в соответствии с рекомендациями, изложенными в клинических протоколах.

Клинические протоколы по лечению ВИЧ-инфекции, в том числе рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Европейского клинического общества по СПИДу (EACS), не включают препараты длительного действия в перечень схем лечения первого ряда. Переход на CAB/RPV или на схемы с LEN рассматривается лишь в особых случаях, обычно при множественной устойчивости ВИЧ ко всем остальным АРВ препаратам.

Это связано с пока весьма ограниченным опытом использования данных препаратов, в том числе в отдельных группах, например, у беременных и у людей с туберкулезом.

Вместе с тем, в медицинской литературе уже имеются публикации об опыте раннего перехода на схему CAB/RPV, равно как и опыте использования LEN/ISL как схемы первого ряда.

 

Ограничения у людей, уже получающих АРТ

Переход на CAB/RPV с другой схемы АРТ вполне возможен. Схему CAB/RPV нельзя использовать для стартового лечения, поскольку входящий в нее препарат RPV может быть назначен только людям с вирусной нагрузкой менее 100 тысяч копий/мл, а в реальной практике препарат назначают людям с уже достигнутой вирусной супрессией (неопределяемой вирусной нагрузкой) на фоне приема предыдущей схемы лечения.

Оптимально, чтобы на начало использования схемы CAB/RPV вирус ВИЧ не имел мутаций, связанных с резистентностью к рилпивирину (RPV). А так получается далеко не всегда. RPV относится к классу ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), к которым также относится препарат эфавиренц (EFV). Многие люди раньше принимали EFV как часть схемы лечения (например, в составе препаратов эфавиренз, эфавир, виардэй), и в этом случае могли накопиться мутации резистентности к EFV, которые перекрестно могут вызывать и резистентность к RPV.

EACS отмечает, что к факторам, которые связаны с последующей неэффективностью схемы CAB/RPV, относятся наличие мутаций  резистентности к RPV (в том числе появившихся на фоне приема EFV), наличие A6/A1 субтипа вируса ВИЧ (который распространен в Беларуси), а также наличие у человека ожирения (индекс массы тела ≥30 кг/м²).

 

Ограничения при сопутствующих заболеваниях

CAB/RPV и LEN не используют у людей, принимающих противотуберкулезный препарат рифампицин, а также такие противосудорожные препараты как карбамазепин и фенитоин, поскольку они приводят к снижению сывороточных концентраций CAB и LEN, что несет риск развития резистентности вируса.

В схему CAB/RPV не входят препараты, активные в отношении гепатита В. Поэтому она не показана людям, имеющих ко-инфекцию ВИЧ плюс гепатит В: в этом случае нужно использовать схему лечения, включающую тенофовир (TDF или TAF).

Как мы уже отметили выше, риск неэффективности схемы CAB/RPV имеют люди с ожирением (индекс массы тела ≥30 кг/м²) в сочетании с дополнительными факторами риска.

Вместе с тем, препараты CAB/RPV и LEN могут безопасно использоваться в стандартных дозировках при поражениях печени (включая людей с компенсированным циррозом), при почечной недостаточности (включая людей на гемодиализе), а также при одновременном приеме с препаратами для заместительной опиоидной терапии (метадон, бупренорфин).

 

Нежелательные реакции на препараты

В целом переносимость препаратов CAB/RPV и LEN неплохая, но нежелательные реакции описаны.

Так, у людей, получающих CAB/RPV, отмечали повышение температуры после инъекции, а также более продолжительные нарушения сна и сохраняющиеся головные боли.

Возможны местные осложнения инъекционного введения в виде уплотнений в месте укола. Редко отмечали даже некроз тканей и изъязвление кожи: это обычно происходило при нарушении техники введения препарата LEN, реже препарата CAB/RPV.

Кроме того, нужно понимать, что введенный инъекционно препарат сохраняется в организме человека длительно (в течение нескольких месяцев), и в случае развития нежелательной реакции не существует способа как-то убрать препарат из организма раньше положенного времени.

 

Действует патентная защита и нет генериков

Доступ к препаратам напрямую зависит от цены на них. Оригинальные препараты, выпускаемые непосредственно разработчиком, являются дорогими. Генерики – аналогичные препараты, выпускаемые другими компаниями – обычно сопоставимы по качеству, но являются более дешевыми.

Подавляюще большинство АРВ препаратов, используемых сейчас в Беларуси, – это приемлемые по цене индийские генерики, высокое качество которых гарантирует Всемирная организация здравоохранения. Закупка генериков позволяет обеспечивать широкий доступ к самому современному лечению в рамках средств республиканского бюджета.

Выпуск генериков CAB и LEN для использования с целью ПРЭП планируется организовать не ранее 2027 года. Возможность выпуска генериков CAB/RPV пока широко не обсуждается.

После появления генериков на рынке, возможность их закупки в конкретной стране будет ограничивать патентная защита, которая обычно длится в течение 20 лет от момента выхода оригинального препарата на рынок. Существуют возможности закупки генериков еще до окончания действия патентной защиты: например, недорогие генерики защищенного патентом препарата долутегравир (и содержащего его комбинированного препарата акриптега) в Беларуси закупают по добровольной лицензии разработчика (компания ViiV), выданной трем индийским производителям (компаниям Hetero, Mylan и Sun Pharma).

К сожалению, все инъекционные АРВ препараты длительного действия в настоящее время защищены патентами, и Беларусь не включена в добровольную лицензию разработчиков ни по одному из препаратов. Поэтому даже теоретической возможности закупать недорогие генерики в Беларуси пока нет.

 

Препарат	Номера патентов (даты истечения срока действия [*могут быть продлены])
CAB	EA200702080 (01.10.2030), EA201390233 (15.09.2031)
RPV	EA200700536 (02.09.2025), EA200870183 (19.01.2027), EA200970047 (22.06.2027), EA201390651 (18.11.2031)
LEN	EA201591457 (28.02.2034), EA201990295 (17.08.2037)

 

Сотрудники «Позитивного движения» предпринимают определенные действия, направленные на возможность обхода патентной защиты данных препаратов – как на национальном уровне (работа по расширению законодательных возможностей, включая механизм принудительного лицензирования), так и на международном уровне (в рамках сотрудничества с International Treatment Preparedness Coalition, включая оказание давления на держателей патентов).

 

Заключение

Создание и выход на рынок инъекционных АРВ препаратов длительного действия открыл перспективу упрощения лечения ВИЧ-инфекции в будущем. Продолжаются клинические исследования, накапливается опыт практического применения данных препаратов в разных группах людей живущих с ВИЧ.

К сожалению, широкое применение данных препаратов начнется не так скоро как нам бы хотелось. Такие ограничения в их потенциальном использовании, как негативное влияние ранее накопленных мутаций резистентности, лекарственные взаимодействия с препаратами для лечения туберкулеза и с противосудорожными препаратами, отсутствие данных по безопасности использования у беременных – пока не дают возможность включить эти препараты в клинические протоколы как схему лечения первого ряда.

Еще одним ограничителем является высокая цена от компаний-разработчиков и невозможность закупки недорогих генериков.

Вместе с тем, мы с крепкой надеждой смотрим в будущее, и со своей стороны предпринимаем шаги по созданию условий для скорейшего доступа к инъекционным АРВ препаратам в Беларуси.